Su construcción comenzó alrededor de 1917, año en que Mexicali comenzó a consolidarse como ciudad con población permanente, en el mismo año se pudo celebrar la primera misa de Navidad aun sin estar concluida. Aproximadamente en 1918 pudo haber terminado su construcción y el 17 de mayo fue consagrada y dedicada a la Virgen de Guadalupe, aunque la patrona de la diócesis y Mexicali es la Virgen de Loreto.
El 21 de noviembre de 1955 el templo fue consagrado de nuevo, por el obispo Alfredo Galindo Mendoza en una conmemoración simbólica que hubo, anteriormente, a principio de los años 1950 se había reconstruido el templo, para reflejar la expansión del catolicismo en la región.
En 1966, el templo fue consagrado como catedral, a causa de que el papa Pablo VI mediante la bula Qui secum erigió la diócesis de Mexicali, por lo que la catedral es sede de la diócesis.

1918

Horarios de misa:
Lunes a sábado, 7, 10 y 19 h
Domingos: 7, 8, 9:30, 11 (LSM), 12:30 (Señor Obispo), 17, 18:30 y 20 h
Adoración Eucarística:
Jueves 18 h y primer sábado de mes, 19:10 h
Confesiones, lunes a sáado 13 y 19 h
Domingos, durante celebraciones
Bautismos, Sábados, 11 h
Misa Divina Prividencia: Premier día de cada mes
Misa y unción de enfermos, tercer miércoles de mes
Horarios de oficina:
Lunes a viernes de 9 a 13 h y de 16 a 18:30 h
Sábados, 9 a 12 h