Fue reinaugurado el 25 de octubre de 2025. Este evento marcó el regreso del museo tras haber permanecido cerrado durante ocho años debido a los daños estructurales causados por el sismo de 2017. Es un espacio temático que combina la rica historia de Mesoamérica con el final de la época colonial. Exhibe la reproducción gráfica del Lienzo de Macuilxochitl, realizado alrededor de 1580, como uno de los elementos principales de museo.

El recorrido muestra objetos prehispánicos de la vida cotidiana que aún se utilizan en la actualidad, como vasijas utilizadas para preparar alimentos. También se exhiben objetos de cerámica y piedra que reflejan la continuidad de usos y costumbres en Mesoamérica. Se destaca la presencia de la iconografía animal, especialmente del búho, que se sigue comercializando en la región de Oaxaca. Además, se aborda el concepto de Nahualismo, que ha influido profundamente en la vida de la comunidad tanto en el pasado como en la actualidad.